來自Universidade Católica de Brasília（UCB）的Octávio L. Franco、Universidade Católica Dom Bosco的Marlon H. Cardoso等人系統(tǒng)綜述了抗菌肽（AMPs）的結(jié)構(gòu)多樣性、作用機(jī)制及耐藥應(yīng)對策略，并強(qiáng)調(diào)其在人類、動物健康及農(nóng)業(yè)中的廣闊應(yīng)用前景。盡管面臨毒性與穩(wěn)定性挑戰(zhàn)，通過AI輔助設(shè)計、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與多靶點(diǎn)策略，AMPs有望成為對抗耐藥病原體的下一代關(guān)鍵抗菌劑。

基于該篇綜述，《Nature Reviews Microbiology》也一舉成為Nature系列漲幅最大的期刊，從69.2一下子增長34.1達(dá)到了103.3，一躍成為該系列中影響因子最高的期刊。

研究背景

隨著抗生素抗性在人類和動物病原體中的迅速發(fā)展，迫切需要新的解決方案來對抗這一問題。抗菌肽（AMPs）作為一種有前景的治療分子，因其特殊的結(jié)構(gòu)和針對病原微生物的不同分子靶點(diǎn)而備受關(guān)注。本文綜述了AMPs的多面性結(jié)構(gòu)特征、先進(jìn)的結(jié)構(gòu)構(gòu)象、不同的作用機(jī)制以及新的靶點(diǎn)。此外，還討論了抗性機(jī)制、交叉抗性以及AMP設(shè)計和優(yōu)化的創(chuàng)新策略。文章強(qiáng)調(diào)，深入了解AMPs的結(jié)構(gòu)安排、靶點(diǎn)和設(shè)計優(yōu)化對于開發(fā)能夠轉(zhuǎn)化為臨床及其他廣泛應(yīng)用的創(chuàng)新療法至關(guān)重要。

1. 抗菌肽的作用機(jī)制

抗菌肽（AMPs）：AMPs是一類具有直接抗菌活性的分子，廣泛存在于真核生物、細(xì)菌和古菌中，通過不同的作用機(jī)制對抗多種微生物，包括革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌和病毒。AMPs通過破壞細(xì)菌膜的完整性來殺死病原體，其作用機(jī)制包括形成孔道、改變膜的通透性等。 AMPs還可以靶向細(xì)胞內(nèi)過程，如蛋白質(zhì)合成、DNA和RNA復(fù)制以及細(xì)胞壁生物合成，展現(xiàn)出多樣化的抗菌機(jī)制。

在動物中，宿主防御肽（如LL-37）通過調(diào)節(jié)TLR4介導(dǎo)的免疫信號、招募免疫細(xì)胞和調(diào)控炎癥反應(yīng)來抵御感染；在植物中，AMP通過PRR識別病原體分子模式（如flg22、chitin），激活MAPK通路誘導(dǎo)防御基因表達(dá)、激素積累（SA、JA）及細(xì)胞壁強(qiáng)化；在共生體系中，根瘤中的NCR肽可促進(jìn)根瘤菌終末分化以增強(qiáng)固氮效率；而在農(nóng)業(yè)環(huán)境中，AMP的可降解性減少了對環(huán)境微生物組的選擇壓力，優(yōu)于傳統(tǒng)抗生素。

2.抗菌肽的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢

AMPs具有多樣性： AMPs具有多種結(jié)構(gòu)構(gòu)象，包括線性延伸、α-螺旋、β-折疊和混合α-β結(jié)構(gòu)。近年來，環(huán)狀或復(fù)雜肽拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)也被發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)構(gòu)增加了AMPs的穩(wěn)定性和抗菌活性。并且細(xì)菌可以通過改變膜電荷、形成生物膜、分泌外膜囊泡等方式抵抗AMPs。一些AMPs（如多粘菌素）已顯示出對某些耐藥菌株的有效性，但其臨床應(yīng)用受限于毒性和穩(wěn)定性問題。

3. 抗菌肽的未來前景

AMPs的設(shè)計與優(yōu)化：AMPs可以通過計算工具（如進(jìn)化遺傳算法、機(jī)器學(xué)習(xí)）和結(jié)構(gòu)修飾（如環(huán)化、N-封端、D-氨基酸摻入）可以優(yōu)化AMPs的抗菌活性和穩(wěn)定性。AMPs同時可以結(jié)合自組裝納米結(jié)構(gòu)（如納米纖維、納米顆粒），結(jié)合上述開發(fā)為提高AMPs的體內(nèi)半衰期和局部濃度提供了新途徑。

抗菌肽的臨床應(yīng)用： AMPs在臨床試驗中顯示出治療多種感染的潛力，但其系統(tǒng)性應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)，如毒性、酶降解和口服生物利用度低。與此同時：AMPs在動物健康領(lǐng)域也顯示出良好的應(yīng)用前景，如在畜禽生產(chǎn)中作為抗生素替代品。

總結(jié)

抗菌肽（AMPs）作為一類新型抗菌分子，不僅具有多樣化的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，還能夠克服傳統(tǒng)抗生素的抗性挑戰(zhàn)。其生物相容性和環(huán)境友好性使其在農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)中具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著設(shè)計和優(yōu)化技術(shù)的不斷進(jìn)步，AMPs有望成為抗生素類藥物更新?lián)Q代的重要選擇，為應(yīng)對全球抗生素抗性危機(jī)提供新的解決方案，或許成為下一代抗生素類藥物的版本答案！

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